研究揭示环二核苷酸和叶酸的跨膜转运机制:转运法事

环二核苷酸（cyclic dinucleotides，CDNs）是自然界中重要的信使分子转运法事。哺乳动物细胞生成一种特异的CDN：2'3'cGAMP，其由天然免疫受体cGAS在感知细胞质异常DNA信号后催化产生。2'3'cGAMP结合并激活下游的接头蛋白STING，进而诱发广谱的免疫反应。除了2'3'cGAMP，病原菌分泌的多种CDN以及广受关注的CDN类抗癌药物，均可激活STING并调节免疫反应。

该领域持续关注的问题之一是极性的CDN分子如何跨膜进入细胞？有研究表明，溶质载体家族蛋白SLC19A1是关键的CDN转运蛋白转运法事。除了CDN，SLC19A1是主要的叶酸和抗叶酸转运蛋白。部分抗叶酸药物通过某种“神奇且未知的机制”被经常用于治疗一些自身免疫类疾病。SLC19A1由于可同时转运这两类底物，且对这两类底物的转运存在相互抑制，从而被推测可能在此过程中发挥作用。

虽然CDN和叶酸/抗叶酸与SLC19A1的结合位点完全不同，可两种底物都经由相同的内部通道进行转运，因此二者之间显然存在竞争性抑制转运法事。该研究对两个底物结合口袋进行系统性突变分析发现，有些突变会同时影响两类底物的转运，而有些突变则仅对某一类底物的转运产生显著影响，这提示后续或设计出具备底物抑制选择性的小分子药物。

SLC19A1转运CDN（a）和叶酸/抗叶酸（b）概念图及模式图

来源：中国科学院生物物理研究所